I lipidi chiamati ceramidi sono i migliori predittori di problemi cardiovascolari rispetto al colesterolo

BY: CARDIOLOGIA | REDAZIONE DOTTNET | 19/03/2023 18:36

I medici e le aziende farmaceutiche si stanno avvicinando alle possibilità mediche delle ceramidi. 

Mitch Leslie - biologia cellulare e immunologia - ha pubblicato su Science un lungo articolo sui ceramidi che possono essere migliori predittori di problemi cardiovascolari rispetto al colesterolo. Una scoperta che medici e aziende farmaceutiche stanno valutando per il loro elevato potenziale. Leslie cita come esempio Stephanie Blendermann, 65 anni, che aveva buone ragioni per preoccuparsi delle malattie cardiache. Tre delle sue sorelle sono morte tra i 40 ei 50 anni per attacchi di cuore e suo padre ha avuto bisogno di un intervento chirurgico per bypassare le arterie ostruite. Soffriva anche di una malattia autoimmune che si traduce in infiammazione cronica e aumenta le probabilità di sviluppare malattie cardiovascolari. "Ho una cartella clinica interessante", dice Blendermann, un agente immobiliare a Prior Lake, Minnesota.

Eppure i risultati di laboratorio di routine di Blendermann non erano allarmanti. Ai controlli, la sua lipoproteina a bassa densità (LDL), o colesterolo "cattivo", si aggirava intorno al limite di 100 milligrammi per decilitro per i valori normali, e il suo colesterolo totale - le versioni buone e cattive combinate - è rimasto nell'intervallo raccomandato. "Pensavo di andare avanti bene", dice.

Ma poiché il rischio di Blendermann non era chiaro, alla fine del 2021 il suo medico ha deciso di indirizzarla al cardiologo Vlad Vasile della Mayo Clinic. Per definire la sua suscettibilità all'aterosclerosi, Vasile prescrisse un test per sostanze di cui Blendermann non aveva mai sentito parlare: lipidi chiamati ceramidi. A lungo trascurati, stanno emergendo come potenti alternative ai marcatori standard di rischio di malattie cardiache come il colesterolo LDL. Il punteggio di Blendermann era moderatamente alto, suggerendo che rispetto a una persona con un punteggio basso, aveva più del doppio delle probabilità di subire un evento cardiovascolare come un attacco di cuore. "Ci ha svegliato alla grande", dice. "Le ceramidi mi hanno raccontato la storia più grande." Ha iniziato a prendere farmaci per abbassare il colesterolo e ha rivisto la sua dieta e il suo regime di esercizio fisico.

Anche i medici e le compagnie farmaceutiche si stanno avvicinando alle possibilità mediche delle ceramidi. Blendermann è una delle poche migliaia di persone negli Stati Uniti ad essere stata sottoposta a esami del sangue alla ceramide, che vengono eseguiti solo dalla Mayo Clinic. Ma entro la fine dell'anno, il colosso dei test di laboratorio Quest Diagnostics inizierà a offrire l'analisi, rendendola potenzialmente disponibile a molti più pazienti.

Sono all'orizzonte anche i primi farmaci specificamente progettati per abbassare i livelli di ceramide, con almeno due aziende che sperano di iniziare le sperimentazioni cliniche entro il prossimo anno o giù di lì. E i ricercatori stanno perfezionando la loro immagine di come queste molecole, che rappresentano meno dell'1% dei lipidi nel corpo, esercitino un'influenza così potente sulla nostra fisiologia. Le ceramidi sono essenziali per una varietà di funzioni cellulari. Ma una pila di studi implica anche alti livelli di molecole nelle malattie cardiache e malattie come il diabete e la steatosi epatica, suggerendo che possono anche causare danni.

"Ci sono prove schiaccianti che [le ceramidi] sono le principali forze trainanti per la disfunzione metabolica", afferma il fisiologo Philipp Scherer del Southwestern Medical Center dell'Università del Texas. Ciò li rende preziosi per valutare le probabilità dei pazienti di sviluppare alcune malattie croniche e "un eccellente predittore del rischio cardiovascolare", afferma Jeff Meeusen, condirettore del laboratorio di medicina cardiovascolare presso la Mayo Clinic.

Tuttavia, la comunità medica non ha abbracciato le ceramidi. Prima che ciò accada, i cardiologi dovranno accettare un test sconosciuto e imparare a interpretare i risultati insieme ai fattori di rischio standard. E prima che i pazienti inizino a ricevere farmaci che riducono la ceramide, gli sviluppatori dovranno dimostrare che l'interferenza con i composti fondamentali per il corpo fa più bene che male.

FINO A POCO PIÙ DI 30 anni fa, le ceramidi "non erano sullo schermo radar di nessuno", afferma Yusuf Hannun, lipidologo della Stony Brook University. I pochi ricercatori che hanno pensato alle molecole, che si trovano in tutto il corpo, presumevano che fossero metabolicamente inerti. Nel 1993, Hannun ei suoi colleghi hanno eseguito uno dei primi studi che hanno contribuito a cambiare questa percezione.

I ricercatori volevano scoprire come una specifica molecola del sistema immunitario sproni le cellule maligne a suicidarsi, proteggendo dal cancro. Hanno scoperto che la molecola agisce attraverso le ceramidi, suggerendo che i lipidi sono importanti per trasmettere messaggi all'interno delle cellule. Subito dopo, una nuova tecnica chiamata cromatografia liquida-spettrometria di massa ha rivoluzionato lo studio dei lipidi. La tecnica, che può ordinare complesse miscele molecolari, ha rivelato che le cellule contengono numerose varietà di ceramidi (i mammiferi ne vantano più di 200 tipi) e da allora gli scienziati hanno cercato di scoprire le funzioni delle molecole.

Un luogo in cui i lipidi sono essenziali, afferma il biochimico Ashley Cowart della Virginia Commonwealth University, è la pelle, che "ha una popolazione di ceramidi molto diversificata". Lì, aiutano a mantenere un solido strato protettivo, ecco perché i produttori di creme per la pelle caricano i loro prodotti con ceramidi sintetiche o derivate da fonti naturali. Nella pelle e in altre parti del corpo, le cellule incorporano diversi tipi di ceramidi per mettere a punto la fluidità delle loro membrane esterne, che influenza le funzioni cellulari come il movimento, la divisione e la comunicazione. Le ceramidi servono anche come materie prime per la sintesi di altri lipidi. In breve, dice il biochimico dei lipidi Tony Futerman del Weizmann Institute of Science, "Non possiamo sopravvivere senza ceramidi".

Ma come hanno scoperto i ricercatori, le ceramidi possono anche rivoltarsi contro di noi. Possono infiltrarsi nel rivestimento dei vasi sanguigni e introdurre particelle di colesterolo LDL, contribuendo così all'aterosclerosi. Possono inibire la produzione di ossido nitrico, un messaggero chimico che rilassa le pareti delle arterie e aiuta a mantenere aperti i vasi. Alcune ceramidi sembrano promuovere la resistenza all'insulina, un difetto nel metabolismo dello zucchero caratteristico del diabete di tipo 2 e di altre condizioni. Le molecole possono anche ridurre la produzione di energia da parte dei mitocondri, gli organelli che forniscono il combustibile chimico delle cellule. E il suicidio cellulare che le ceramidi possono innescare, sebbene protettivo contro il cancro, può danneggiare i tessuti sani in organi come il cuore.

Perché le ceramidi a volte vanno a male? Alcuni nascono così. Il carattere di una particolare ceramide dipende dalla dimensione della sua coda acilica, una porzione della molecola che può contenere da 12 a più di 26 atomi di carbonio. "La lunghezza della catena acilica ha un'enorme importanza nella fisiologia cellulare e nella fisiopatologia cellulare", afferma Futerman. In generale, le varietà di ceramidi con code lunghe sono più dannose e alcune molecole con code a 16, 18 o 24 atomi di carbonio possono essere le più pericolose, per ragioni ancora sconosciute.

Le ceramidi possono anche diventare deleterie quando il nostro corpo ne produce troppe. Abbattiamo i grassi che mangiamo per produrre acidi grassi, alcuni dei quali vengono trasportati nel percorso che produce ceramidi. Le nostre cellule normalmente producono solo piccole quantità di ceramidi. Quando la nostra dieta contiene troppi grassi, tuttavia, la sintesi delle molecole esplode. "Il percorso della ceramide è una specie di percorso di spillover" per gli acidi grassi in eccesso, afferma Scherer.

Il legame con la dieta probabilmente spiega perché le ceramidi aumentano in così tante condizioni metaboliche legate alla dieta. Ad esempio, i ricercatori che utilizzano la cromatografia liquida-spettrometria di massa hanno trovato livelli elevati di ceramidi specifici in pazienti con obesità, diabete di tipo 2, steatosi epatica non alcolica e diversi tipi di condizioni cardiovascolari, tra cui aterosclerosi, insufficienza cardiaca e ictus. E gli studi sui roditori suggeriscono che le ceramidi potrebbero essere più che semplici spettatori. L'uso di trattamenti chimici o manipolazioni genetiche per ridurre i livelli di ceramide può proteggere gli animali da molti di questi disturbi.

Alcuni ricercatori rimangono poco convinti. "Se sono causali o un risultato, a mio avviso, non lo sappiamo", dice Futerman. Ma il fisiologo Scott Summers dell'Università dello Utah, che studia le ceramidi da più di 20 anni, è uno dei ricercatori che accetta i loro effetti sulla salute. "I dati per noi sono stati perfettamente chiari sul fatto che si tratta di molecole importanti".

I RICERCATORI CONTINUANO a scavare più a fondo nella biologia delle ceramidi, ma stanno anche osservando i lipidi come biomarcatori potenzialmente preziosi per valutare il rischio di malattie cardiache di un paziente. I fattori tradizionali per valutare questo rischio includono l'età, il sesso, se il paziente fuma o ha il diabete e le misurazioni di laboratorio dei lipidi come il colesterolo LDL. Tuttavia, questi indicatori non segnalano tutti coloro che sono in pericolo. Infatti, circa il 15% delle persone che soffrono di infarto non presenta alcun fattore di rischio standard.

Le ceramidi possono colmare il vuoto. In uno studio del 2016, il farmacologo clinico Reijo Laaksonen della Zora Biosciences e dell'Università di Tampere e colleghi hanno analizzato i livelli di colesterolo e ceramide nelle persone con malattie cardiache. I ceramidi del sangue prevedono con precisione se queste persone moriranno per attacchi di cuore. Ad esempio, l'abbondanza di una varietà di ceramide con una coda di 16 atomi di carbonio era superiore del 17% nei pazienti deceduti rispetto a quelli sopravvissuti. Al contrario, il colesterolo LDL non ha fornito informazioni: era più alto nelle persone che non avevano attacchi di cuore, hanno riferito gli scienziati. Laaksonen ei suoi colleghi, così come altri gruppi di ricerca, hanno anche scoperto che i livelli di ceramide rivelano il rischio cardiovascolare nella popolazione generale. Complessivamente, gli studi su oltre 100.000 persone confermano il potere predittivo dei test sulla ceramide, afferma Laaksonen. "È molto corretto affermare che il test della ceramide è il miglior marker di rischio basato sui lipidi per gli eventi cardiovascolari". Zora ha concesso in licenza i suoi algoritmi di punteggio della ceramide alla Mayo Clinic and Quest.

Neha Pagidipati, cardiologa preventiva presso Duke Health, afferma di essere aperta all'idea. "C'è spazio per ulteriori misurazioni per capire chi è a rischio di malattie cardiovascolari". Tuttavia, afferma che sebbene uno dei suoi pazienti abbia chiesto informazioni sul test della ceramide, non l'ha mai ordinato e non è sicura del suo valore clinico. "Deve essere più chiaro cosa consiglierei ai miei pazienti di fare con queste informazioni".

Summers teme che alcune raccomandazioni basate sui risultati della ceramide possano essere controproducenti. I ricercatori hanno notato che i livelli di ceramide nel sangue tendono a diminuire dopo che i pazienti migliorano la loro dieta, fanno più esercizio fisico o assumono farmaci per abbassare il colesterolo come le statine. Raccomandare l'esercizio fisico è probabilmente sicuro, dice Summers, ma le statine "potrebbero semplicemente trattenere [le ceramidi] nel fegato, dove fanno molti dei loro danni". Ciò che manca sono i dati degli studi clinici in cui i ricercatori verificano se interventi come la dieta e i trattamenti ipolipemizzanti non solo riducono i livelli di ceramide, ma si traducono anche in un miglioramento della salute.

Nel 2020, Laaksonen e colleghi hanno avviato il primo processo che cercherà di affrontare tale omissione. I ricercatori stanno identificando 2000 pazienti con malattie cardiache che hanno alti livelli di ceramidi e altri tre biomarcatori di rischio cardiovascolare. La metà dei pazienti entrerà in un programma intensivo, ricevendo sessioni di coaching semestrali su dieta ed esercizio fisico e consigli frequenti da un'app per smartphone. Riceveranno anche raccomandazioni su misura per i farmaci ipolipemizzanti e glicemici. L'altra metà del gruppo riceverà cure regolari dai propri medici. I ricercatori hanno in programma di seguire i partecipanti per 3 anni, misurando i loro tassi di eventi cardiovascolari, per determinare se l'approccio più aggressivo fornisce protezione dalle malattie oltre a ridurre i livelli di ceramide.

SEBBENE LA DIETA E L'ESERCIZIO FISICO possano ridurre i livelli di ceramide, alcuni ricercatori hanno cercato un approccio più diretto: farmaci che interrompono la sintesi della ceramide o scompongono le molecole. Finora, gli sforzi delle grandi aziende farmaceutiche per sviluppare tali farmaci hanno vacillato per vari motivi. All'inizio degli anni 2010, ad esempio, i ricercatori della Eli Lilly and Company hanno identificato due composti che bloccano l'enzima SPT, che catalizza la prima fase della sintesi della ceramide. Queste molecole hanno ridotto i livelli di ceramide nei roditori dal 60% all'80%. Ma hanno anche causato il distacco del rivestimento dell'intestino degli animali, portando l'azienda a uccidere ulteriori sviluppi.

Le biotecnologie stanno ora riprendendo da dove si erano interrotte le grandi aziende farmaceutiche, afferma Scherer. L'azienda che Summers ha co-fondato nel 2016, Centaurus Therapeutics, ha creato una molecola che inibisce il DES1, l'enzima che catalizza la fase finale della sintesi della ceramide. Summers afferma che il blocco di questo enzima è probabilmente più sicuro rispetto al targeting per SPT, osservando che il suo team ha eliminato il gene per DES1 nei roditori senza gravi effetti collaterali. Centaurus sta ora raccogliendo i dati sulla sicurezza degli animali richiesti dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per dare il via libera a una sperimentazione clinica, afferma Jeremy Blitzer, direttore scientifico dell'azienda. Non speculerebbe su una data di inizio, ma dice: "Siamo sulla buona strada per una prima dose negli esseri umani".

Un'altra biotecnologia, Aceragen, sta sondando un composto diverso che scompone le ceramidi e prevede di iniziare una sperimentazione clinica entro un anno. La società intende testare il farmaco per i pazienti con una condizione metabolica rara e spesso fatale chiamata malattia di Farber, che si traduce in livelli anormalmente elevati di ceramide.

Altri ricercatori stanno perseguendo strategie diverse per ridurre le concentrazioni di ceramide, ma il loro lavoro è in una fase precedente. Il cardiologo Christian Schulze dell'Università di Jena e colleghi stanno cercando di replicare gli effetti di un farmaco noto come miriocina, che riduce drasticamente i livelli di ceramide nei topi, proteggendoli dall'insufficienza cardiaca, rallentando l'aterosclerosi e migliorando la sensibilità all'insulina. Il problema è che la miriocina, che è stata isolata da un fungo, sopprime il sistema immunitario, che una volta ne faceva un potenziale trattamento per il rigetto dei trapianti di organi. "Gli effetti collaterali sono ciò per cui è stato sviluppato", afferma Schulze. Ma la soppressione immunitaria aumenta la vulnerabilità alle infezioni.

Usando la struttura cristallina del sito attivo della miriocina come modello, Schulze ei suoi colleghi hanno sviluppato diverse molecole che sembrano innescare gli stessi benefici senza compromettere l'immunità. Hanno testato questi composti nelle cellule e hanno in programma di passare agli studi sui roditori. Laaksonen ei suoi colleghi hanno raggiunto più o meno lo stesso stadio con il loro lavoro. Mirano a ridurre i livelli di ceramide con brevi RNA interferenti, che diminuiscono i livelli di proteine ??specifiche necessarie per la sintesi di ceramide.

Resta da vedere se questi sforzi forniranno pratici farmaci anticeramidici. Ma pazienti come Blendermann stanno già beneficiando del potere delle ceramidi come marcatori di rischio. Dopo aver ottenuto il risultato del test, ha iniziato a fare più esercizio fisico e a mangiare più verdure verdi e carni più magre come pesce e pollo. “È stato enorme per me. Sono cresciuta in una famiglia di carne e patate", dice. Dopo 1 anno, il suo punteggio di ceramide era precipitato da otto a uno, il secondo livello di rischio più basso. Anche gli altri suoi lipidi, compreso il colesterolo LDL e il colesterolo totale, sono migliorati. Attribuisce al test della ceramide il merito di averle fatto capire "Devo darmi da fare e farlo bene".

fonte: Science