Le nuove terapie: Lucentis

Il ranibizumab (RhuFab V2; Lucentis, Genentech, Novartis) è un frammento anticorpale umanizzato derivato dal bevacizumab che lega e blocca tutte le forme di VEGF (VEGF165, VEGF121, and VEGF110) nello spazio extracellulare. 

 Rispetto al bevacizumab, Lucentis è una molecola più piccola che ha delle proprietà peculiari quali il piccolo raggio e il minor peso molecolare (48 kD) che giustificano la maggior capacità di penetrare tutti gli strati della retina e quindi di diffondere nello spazio sottoretinico dopo somministrazione intravitreale. 

 Il meccanismo di azione consiste nell'inibizione della crescita neovascolare e nella riduzione della permeabilità vascolare.

 Il farmaco viene iniettato per via intravitreale per massimizzare l'effetto inibitorio del VEGF nella retina mentre si minimizza l'inibizione sistemica del VEGF e non si interferisce con il suo ruolo fisiologico nei tessuti dei territori extraoculari. 

Studi di farmacocinetica su animali di laboratorio hanno dimostrato che dopo iniezione intravitreale la biodisponibilità del ranibizumab è molto elevata (50 – 60%) in quanto il farmaco si distribuisce rapidamente nella retina nell'arco di 6 – 24 ore e viene eliminato da tutti i compartimenti oculari con 2 principali pathways di uscita: 1) verso la camera anteriore e 2) verso la retina; l'emivita del farmaco è breve, circa 3 giorni. 

 Le concentrazioni del ranibizumab nel plasma sono molto basse, riflettendo una biodistribuzione più alta e una clearance più bassa del farmaco nell'occhio. Tuttavia non abbiamo dati disponibili sulla clearance del farmaco dal vitreo umano anche se si può ipotizzare che potrebbe essere più lenta a causa del maggior volume del vitreo umano (4.5 mL) rispetto al quello degli occhi di coniglio o di scimmia (1.5 mL). 

 Allo stato attuale delle conoscenze non sono state riscontrate tracce di ranibizumab nel plasma dopo iniezione del farmaco in pazienti affetti da AMD neovascolare. 

MARINA (Minimally classic/occult trial of the Anti-VEGF antibody Ranibizumab In the treatment of Neovascular AMD): include 716 pazienti con AMD e CNV minimamente classica o occulta trattati con 0,3 o 0,5 mg/mese di ranibizumab intravitreale e paragonati con pazienti trattati con placebo. I risultati ad un anno, riportavano che il 95% dei pazienti con AMD essudativa trattati con iniezioni intravitreali di Lucentis, aveva un'acuità visiva migliorata o stabile (perdita in acuità visiva minore di 15 lettere), rispetto al 62% dei pazienti del gruppo di controllo trattati con PDT (P<0,0001). 

 Il trattamento era in grado di aumentare l'acuità visiva media rispetto a quella iniziale: 25-34% dei pazienti trattati rispetto al 5% del gruppo di controllo (P<0,0001). In media i pazienti trattati con Lucentis leggevano più di 7 lettere rispetto alla visita iniziale, mentre i pazienti trattati con il placebo leggevano mediamente 10,5 lettere in meno. Circa il 40% dei pazienti trattati con Lucentis aveva un acuità visiva nell'occhio trattato migliore o uguale a 20/40, rispetto all'11% del gruppo di controllo. Gli effetti c ollaterali più importanti, riscontrati nell' <1% dei pazienti erano l'uveite e l' endoftalmite.

ANCHOR (ANti-VEGF Antibody for the Treatment of Predominantly Classic CHORoidal Neovascularization in AMD): questo studio include 423 pazienti con AMD con neovascolarizzazione prevalentemente classica trattati con due dosi diverse di Lucentis paragonati con pazienti trattati con PDT. Studio di fase III, randomizzato, multicentrico, a doppio cieco. I risultati ad un anno riportavano un miglioramento o stabilità dell'acuità visiva (perdita minore di 15 lettere) nel 95% dei pazienti trattati con Lucentis rispetto al 64% di quelli trattati con PDT (P<0,0001). L'acuità visiva migliorava per più di 15 lettere nel 36%-40% degli occhi trattati con ranibizumab e solo nel 5,6% degli occhi trattati con PDT. (P<0,0001). I pazienti trattati con Lucentis ad un anno di distanza, leggevano mediamente, 8,5-11,3 lettere in più rispetto alla partenza, mentre quelli trattati con la PDT, 9,5 lettere in meno. Le differenze in acuità visiva tra i due gruppi, erano confermate (rafforzate) dalle differenze in leakage e in spessore maculare riscontrate all'angiografia e all'OCT rispettivamente. Nei pazienti trattati con ranibizumab intravitreale sono stati riscontrati 2 casi di endoftalmite (0,7%), uno di uveite (0,4%), un distacco di retina(0,4%), e una emorragia intravitreale(0,4%). Nel 25% dei pazienti è stato osservato un qualche grado di infiammazione intraoculare.

PIER (Phase IIIb, Multicenter, Randomized, Double-Masked, Sham Injection-Controlled Study of the Efficacy and Safety of Ranibizumab in Subjects with Subfoveal Choroidal Neovasularization with or without Classic CNV Secondary to Age-Related Macular Degeneration) è uno studio condotto su 184 pazienti (CNV classica, minimamente classica, o occulta) randomizzati a ricevere 0.3 mg o 0.5 mg di ranibizumab intravitreale o una sham injection ogni mese per i primi 3 mesi e successivamente ogni 3 mese per 2 anni. I primi risultati disponibili (press release giugno 2006) indicano che sono stati raggiunti degli end-points significativi. A 3 mesi si è avuto un miglioramento di 2.9 lettere ETDRS (gruppo: dose 0.3 mg) e di 4.3 lettere (gruppo: dose 0.5 mg) rispetto alla perdita di 8.7 lettere tra i pazienti del gruppo di controllo. Dopo i primi 3 mesi, i pazienti ricevettero iniezioni supplementari a 5, 8 e 11 mesi. Dopo 12 mesi i pazienti trattati con Lucentis erano stabili, mentre i pazienti del gruppo di controllo hanno sperimentato una perdita significativa dell'AV. A 1 anno i gruppo di paz. trattati con Lucentis hanno perso 1.6 lettere (gruppo: dose 0.3 mg) e 0.2 lettere (gruppo: dose 0.5 mg) rispetto alla perdita di 16.3 lettere nel gruppo di controllo ( P ≤ 0.0001).

FOCUS (RhuFab V2 Ocular Treatment Combining the Use of Visudyne to Evaluate Safety) è uno studio condotto su 162 pazienti con CNV classica per valutare gli effetti della PDT con verteporfina associata all'iniezione intravitreale di 0,5 mg di Lucentis. I risultati estrapolati a 1 anno hanno dimostrato che il 90.5% dei pazienti nel gruppo trattato con PDT + Lucentis aveva perso meno di 15 lettere (3 linee) di AV rispetto al 68% dei pazienti nel gruppo di controllo sottoposto solo a PDT (p = 0.003). Inoltre il 23.8% dei pazienti trattati con PDT + Lucentis avevano un guadagno ≥ 15 lettere rispetto al 5.4% del gruppo trattato con la sola PDT.

SAILOR (Safety Assessment of Intravitreal Lucentis fOR AMD): è uno studio ongoing che coinvolge 101 centri negli Stati Uniti per arruolare una popolazione di 5.000 pazienti affetti da AMD, con tutti i sottotipi di neovasi subfoveali, di prima diagnosi o ricorrenti attivi, per valutare la sicurezza del Lucentis somministrato per via intravitreale (0.3 mg e 0.5 mg) con 1 iniezione al mese per i primi 3 mesi e valutando poi la necessità del ritrattamento in base alla risposta clinico-angiografica.

Il farmaco è commercializzato in Italia dalla Novartis, è stato approvato in Italia, ha un prezzo di 1.353,00 euro ed ha una indicazione per la degenerazione maculare senile.

- Michels S, Rosenfeld PJ.Treatment of neovascular age-related macular degeneration with Ranibizumab/Lucentis Klin Monatsbl Augenheilkd. 2005 Jun;222(6):480-4. 

 - Rosenfeld PJ, Schwartz SD, Blumenkranz MS, Miller JW, Haller JA, Reimann JD, Greene WL, Shams N. Maximum tolerated dose of a humanized anti-vascular endothelial growth factor antibody fragment for treating neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2005 Jun;112(6):1048-53. 

 - Rosenfeld PJ, Heier JS, Hantsbarger G, Shams N. Tolerability and efficacy of multiple escalating doses of ranibizumab (Lucentis) for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2006 Apr;113(4):632.e1. 

 - Heier JS, Antoszyk AN, Pavan PR, Leff SR, Rosenfeld PJ, Ciulla TA, Dreyer RF, Gentile RC, Sy JP, Hantsbarger G, Shams N. Ranibizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration: a phase I/II multicenter, controlled, multidose study. Ophthalmology. 2006 Apr;113(4):642.e1-4. Epub 2006 Feb 14. 

 - Husain D, Kim I, Gauthier D, Lane AM, Tsilimbaris MK, Ezra E, Connolly EJ, Michaud N, Gragoudas ES, O'Neill CA, Beyer JC, Miller JW. Safety and efficacy of intravitreal injection of ranibizumab in combination with verteporfin PDT on experimental choroidal neovascularization in the monkey. Arch Ophthalmol. 2005 Apr;123(4):509-16.