Scienza 12/06/2025 Maria Teresa Della Mura Glue degraders: : una nuova classe di farmaci per superare i limiti della farmacologia tradizionale
BY: THEC4FUTURE
Nell’ambito della farmacologia molecolare, i glue degraders rappresentano una delle innovazioni più promettenti per superare i limiti intrinseci della terapia tradizionale.
Parliamo di piccole molecole che inducono la degradazione selettiva di proteine patogene sfruttando i meccanismi endogeni di smaltimento cellulare, estendendo potenzialmente la targettabilità al 90% del proteoma umano.
A differenza degli inibitori classici, che bloccano l’attività funzionale della proteina bersaglio, i glue degraders favoriscono la sua eliminazione attraverso la formazione di un complesso tra la proteina target e una E3 ligasi (ubiquitina-proteina ligasi E3) .
Proxygen è una azienda biotech che ha scelto di lavorare proprio in questo ambito: ha sviluppato una piattaforma proprietaria per la scoperta sistematica di glue degraders ed è prossima all’avvio degli studi clinici con il suo primo candidato, rivolto a un target finora considerato intrattabile. Le prospettive terapeutiche sono ampie e trasversali, dall’oncologia alle malattie neurodegenerative, e segnalano un possibile cambio di paradigma nella discovery farmaceutica.
Abbiamo avuto l’occasione di intervistare il suo CEO, Bernd Boidol, per comprendere meglio come si sta sviluppando la ricerca in questo ambito.
Takeaways
- I glue degraders espandono la druggability del proteoma umano, rendendo possibili terapie contro proteine patologiche finora non trattabili con approcci convenzionali.
- Il meccanismo catalitico e selettivo di degradazione proteica permette di ottenere efficacia terapeutica con dosi ridotte, minimizzando gli effetti collaterali e prolungando l’effetto farmacologico.
- Proxygen sta portando avanti una pipeline di glue degraders sistematicamente scoperti, con un primo candidato in fase preclinica avanzata e una piattaforma scalabile pronta per future collaborazioni industriali.
Druggability e proteine “undruggable”: la sfida della farmacologia moderna
Nell’ultimo decennio, nell’ambito della ricerca farmacologica si è diffuso un nuovo concetto determinate: Druggability.
Con Druggability si intendela possibilità di colpire una proteina con un farmaco. In genere si tratta di proteine anomale, prodotte a causa di mutazioni genetiche, che contribuiscono allo sviluppo di malattie. Se una proteina è “druggable”, significa che può essere agganciata e neutralizzata da un farmaco, come un anticorpo monoclonale. Questo approccio è già utilizzato per trattare diversi tumori, ma anche patologie autoimmuni come il morbo di Crohn, l’artrite reumatoide o il lupus sistemico, tutte malattie in cui proteine alterate svolgono un ruolo centrale.
Nel campo della drug discovery, vale a dire è il processo scientifico attraverso cui si identificano nuove molecole con potenziale terapeutico, cioè in grado di interagire in modo mirato con bersagli biologici (come proteine o recettori) per prevenire, curare o alleviare una malattia. una delle sfide più persistenti riguarda l’impossibilità di colpire la maggior parte delle proteine coinvolte in malattie gravi. La quasi totalità dei farmaci attualmente disponibili agisce secondo un unico principio: inibire l’attività della proteina patologica. Tuttavia, questo approccio è applicabile solo a una porzione molto ristretta del proteoma umano. Secondo stime consolidate, meno del 10% delle proteine può essere trattato con small molecule inhibitors convenzionali. Il restante 90% – spesso definito “undruggable” – include bersagli terapeutici fondamentali per patologie oncologiche, neurodegenerative e infiammatorie croniche.
Una possibile soluzione arriva da una tecnologia emergente: i glue degraders, una classe di piccole molecole in grado di indurre la degradazione selettiva di proteine bersaglio sfruttando i meccanismi di smaltimento intracellulare. A differenza dei PROTACs, che si basano su molecole bifunzionali, i glue degraders agiscono come modulatori allosterici: favoriscono l’interazione tra una proteina target e una E3 ligasi, rendendo possibile l’ubiquitinazione e la successiva eliminazione della proteina da parte del proteasoma. Il tutto senza richiedere un legame diretto e simultaneo con entrambi i componenti.
Questo meccanismo permette di aggirare la necessità di siti attivi accessibili sulla proteina bersaglio, rendendo potenzialmente attaccabili proteine che non presentano cavità o strutture adatte all’interazione con farmaci classici. Inoltre, l’azione dei glue degraders è catalitica: una singola molecola può innescare la degradazione di molte copie della proteina bersaglio, con implicazioni significative per il dosaggio e il profilo di sicurezza.
Glue degraders: potenza selettiva e ampiezza di bersaglio
I glue degraders si distinguono per:
espansione del proteoma targettabile fino a un potenziale prossimo al 100%
alta selettività anche all’interno di famiglie proteiche altamente conservate;
eliminazione completa della proteina bersaglio, con effetto più duraturo rispetto alla semplice inibizione;
meccanismo riciclante, che consente l’uso di dosi più basse a parità di efficacia terapeutica.
Le prime molecole di questo tipo ad aver raggiunto applicazioni cliniche sono i derivati della talidomide (lenalidomide e pomalidomide), che agiscono alterando la specificità della E3 ligasi cereblon per degradare fattori trascrizionali implicati in tumori ematologici. Ma il campo si è ampliato notevolmente negli ultimi anni grazie a nuovi strumenti di screening e all’uso combinato di tecnologie omiche, biologia strutturale e intelligenza artificiale.
Il contributo di Proxygen
In questo contesto si inserisce il lavoro di Proxygen, biotech fondata nel 2020 come spin-off del CeMM di Vienna (Research Center for Molecular Medicine, istituto di ricerca biomedica di eccellenza affiliato all’Accademia Austriaca delle Scienze) tra i principali centri di ricerca traslazionale in Europa. L’azienda ha sviluppato una piattaforma proprietaria per l’identificazione sistematica di glue degraders, basata su un’integrazione di screening molecolare, biologia cellulare e approcci computazionali.
