Tumore al pancreas, cellule neoplastiche sfuggono alle cure cambiando identità

L’analisi di oltre 443mila campioni rivela popolazioni diverse nello stesso tumore e il ruolo di MYC nel passaggio verso forme più aggressive. Lo studio su Nature Genetics

Il tumore del pancreas può cambiare livrea mentre lo si combatte. Dentro la stessa massa convivono popolazioni cellulari differenti: alcune mantengono caratteristiche meno aggressive, altre imboccano strade che favoriscono progressione e resistenza. 

Quando una cura esercita la sua pressione, questa diversità può diventare una risorsa per la malattia.

È una strategia da camaleonte, naturalmente senza intenzione né intelligenza: l’evoluzione premia le cellule che riescono a sopravvivere. Per affrontarle bisogna capire quali differenze esistano già, quali trasformazioni possano avvenire e cosa le rende possibili. 

Un gruppo di ricercatori ha ricostruito questa geografia osservando il tumore quasi mezzo milione di cellule alla volta, ma leggendo ciascuna separatamente.

Uno studio, pubblicato il 13 ottobre 2026 su Nature Genetics, ha analizzato 443.451 cellule provenienti da 62 tumori pancreatici di 56 persone. In sei pazienti erano disponibili campioni raccolti prima e dopo la chemioterapia.

Il gruppo ha combinato il sequenziamento dell’RNA delle singole cellule con la trascrittomica spaziale. 

I nomi sembrano impegnativi; la domanda è semplice: quali geni stanno lavorando, in quali cellule e in quale punto del tessuto?

Tra gli autori dello studio figura Despoina Kalfakakou, ricercatrice della NYU Grossman School of Medicine e del Perlmutter Cancer Center di New York. Il suo lavoro porta alla ribalta una caratteristica peculiare della malattia: dentro uno stesso tumore possono convivere più cloni, gruppi di cellule geneticamente affini, una babele di popolazioni imparentate tra loro, ma che sviluppano comportamenti straordinariamente differenti.

Nell’adenocarcinoma duttale pancreatico si distinguono due grandi profili: quello classico, generalmente meno aggressivo, e quello basale, associato a caratteristiche più sfavorevoli.

La distinzione è utile, ma la realtà somiglia poco a un archivio con due cassetti ben separati. Lo studio descrive stati diversi e transizioni: l’identità cellulare può modificarsi lungo il percorso della malattia.

Ecco perché una fotografia iniziale può raccontare soltanto una parte della storia. Il tumore contiene diversità genetica, programmi cellulari differenti e rapporti mutevoli con il tessuto circostante. Alcune popolazioni possono acquistare maggiore peso mentre altre vengono ridimensionate.

La difficoltà terapeutica nasce anche qui: colpire una componente della massa può lasciare spazio a cellule con vulnerabilità diverse.

Il punto di svolta riguarda MYC, un gene che contribuisce a regolare crescita e attività cellulare. Quando aumenta il numero delle sue copie, alcuni programmi possono essere spinti oltre misura.

I ricercatori hanno associato l’amplificazione di MYC al passaggio verso il profilo basale, più aggressivo, accompagnato da un indebolimento dei programmi di risposta immunitaria.

Poi hanno provato a intervenire. Riducendo sperimentalmente l’attività di MYC, hanno invertito alcune caratteristiche del fenotipo basale, riportandole verso quello classico. Gli esperimenti hanno inoltre mostrato cambiamenti compatibili con una maggiore esposizione al controllo immunitario.

È il passaggio più fertile della ricerca: una trasformazione associata all’aggressività mostra elementi sui quali si può agire. La domanda diventa se sia possibile ostacolare i programmi che aiutano il tumore a evolvere.

Per Kalfakakou, ricostruire questi cambiamenti apre una prospettiva precisa: intervenire sui meccanismi dell’evoluzione tumorale, compreso MYC, potrebbe contribuire a frenare la progressione.

Il valore dell’analisi a singola cellula sta proprio nella possibilità di riconoscere differenze che uno sguardo complessivo perde. Due popolazioni vicine possono appartenere allo stesso tumore e avere rapporti diversi con farmaci, sistema immunitario e tessuti circostanti.

Questa conoscenza potrebbe aiutare a selezionare meglio i pazienti negli studi e a progettare trattamenti più aderenti alla biologia della malattia. Prima occorre però capire quali caratteristiche siano davvero determinanti e quali interventi possano modificarle con un beneficio clinico.

Una cellula tumorale vive in un quartiere affollato: fibre, fibroblasti, vasi e cellule immunitarie formano il microambiente, parte attiva della malattia.

Nello studio, alcune popolazioni disperse nel tessuto mostravano caratteristiche associate alla capacità di diffusione e alla soppressione della risposta immunitaria. La posizione delle cellule, dunque, aggiunge significato al loro profilo molecolare.

È il punto sottolineato da Aristotelis Tsirigos, professore di medicina e patologia alla NYU Grossman School of Medicine: diversità clonale, plasticità e interazioni con il microambiente vanno lette insieme.

Anticipare la trasformazione

La ricerca identifica meccanismi e li mette alla prova sperimentalmente; non dimostra ancora che bloccare MYC prolunghi la sopravvivenza dei pazienti. Né stabilisce una relazione specifica con la resistenza a daraxonrasib, il farmaco diretto contro RAS recentemente passato al vaglio dell’EMA.

Le due vicende raccontano fronti distinti della stessa sfida: raggiungere i segnali che alimentano la crescita e comprendere i programmi che permettono alle popolazioni tumorali di cambiare.

Il camaleonte diventa meno misterioso quando se ne osservano le trasformazioni. La prospettiva è riuscire ad anticiparle, prima che siano loro a cambiare il corso delle cure.

Fonti consultate:

Kalfakakou D, et al. Clonal heterogeneity in human pancreatic ductal adenocarcinoma and its impact on tumor progression. Nat Genet. 2026. doi:10.1038/s41588-026-02779-5.

NYU Langone Health. Continuously evolving cells help pancreatic cancer evade treatment and spread. 2026 Oct 13.

fonte  https://www.mondosanita.it/